Life Med亮点 | 应对新冠病毒免疫逃逸的新策略

新冠病毒已累计感染全球病例数5.17亿，死亡人数超过625万，且由于极高的变异率，导致新突变体屡屡逃脱免疫系统的识别，给疫苗和抗体的研发带来了挑战。目前已有5个毒株被WHO命名为令人关注的突变株（VOCs），其中正在流行的奥密克戎突变株（Omicron）相较于原本的野生型，在受体结合域（RBD）已发生了大量的突变，使得早期获FDA批准上市的所有COVID-19抗体药物活性大幅度被削弱，并停止紧急使用授权。因此，面对全球的新冠疫情，开发广谱的中和抗体和疫苗迫在眉睫。

位于包膜蛋白三聚体内部的隐藏表位

过去，人们对抗感染中和抗体的研发主要聚焦于病毒包膜蛋白上与受体结合的表位，通过阻断病毒的进入中和病毒。但是此类表位由于过多的暴露而容易发生变异，致使这类中和抗体失活。近期，研究团队在流感病毒抗体的研发中，率先发现了一类隐藏在流感病毒血凝素（HA）三聚体内部的隐藏表位，随后多家实验室也相继报道，针对流感隐藏表位的抗体具有广谱中和活性。类似于流感病毒，这种隐藏表位同样也存在于新冠病毒的刺突蛋白内。当刺突蛋白三聚体上的RBD都处于“up”状态时，三聚体呈现花朵盛开一样的状态，在三个RBD“花瓣”内表面的隐藏表位可被抗体识别；当RBD处于“down”状态时，隐藏表面被闭合的“花瓣”遮蔽。值得关注的是，该隐藏表位在新冠变异株中高度保守。

靶向隐藏表位的广谱中和抗体

研究团队发现了一个具有广谱中和活性的新冠纳米双抗，其中一端的抗体n3130v靶向的就是位于三聚体内部高度保守的隐藏表位，其可高效中和所有突变株。对RBD上已出现过的所有突变位点进行统计分析，发现该表位均未发生高频突变，揭示了相较于免疫原性更强的受体结合区（RBM），隐藏表位因更少遭受免疫攻击的压力而更少发生抗原漂移。广谱中和单抗S2H97的结合位点与n3130v高度重合，其不仅能中和新冠病毒，在β属冠状病毒中也显示出广谱中和活性，说明该表位在冠状病毒进化过程中十分保守。有意思的是，针对这个表位的抗体通过进入三聚体内部，与RBD的内表面结合，引起RBD过度打开，从而造成三聚体结构的不稳定，甚至使S1蛋白提前脱离，导致病毒失去入侵能力。

总的来说，位于三聚体内部的隐藏表位在流感病毒、冠状病毒中均高度保守，有望作为广谱中和抗体和疫苗开发的靶点，从而应对病毒突变导致的免疫逃逸。

参考文献：

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac006

作者简介

李澄

复旦大学基础医学院

李澄，复旦大学基础医学院19级直博生，本科毕业于复旦大学药学院。研究生阶段以一作在Cell、Signal Transduct Target Ther、Emerg Microbes Infect等期刊发表论文。曾参与抗疫相关科研工作，与团队报道了全球首个非典病毒和新冠病毒交叉抗体，开发了可雾化吸入的广谱抗新冠全人源纳米双抗。曾获硕士生国家奖学金（2020），博士生国家奖学金（2021），相辉奖学金，“一健康基金”优秀研究生一等奖，复旦大学学术之星等荣誉。

吴艳玲

复旦大学基础医学院

吴艳玲，复旦大学基础医学院副研究员，上海市“晨光学者”，上海市“超级博士后”。近年来在抗体药物研发及创新型新结构抗体的工程改造等方面开展了系统性研究，通过理论与设计的创新，突破了超大容量展示库构建技术、高通量筛选技术及全人源抗体药物的快速研发技术体系等相关技术领域的瓶颈。至今在Cell、Cell Host Microbe、Signal Transduct Target Ther等国际权威期刊发表40余篇SCI论文，申报18项国家专利。

应天雷

复旦大学基础医学院

应天雷，复旦大学基础医学院教授，博士生导师，上海合成免疫工程技术研究中心主任，国家青年特聘专家，国家重点研发计划首席科学家。近年来在Cell、Nat Biotechnol、Cell Host Microbe等杂志上发表SCI论文一百余篇，申报专利三十余项，主持科技部、基金委等十余项科研项目。获美国联邦政府技术转让奖，盖茨基金会大挑战青年科学家奖，上海市青年五四奖章，上海市科技进步一等奖，上海青年科技英才等荣誉。

制版：陆小炮

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